概述糖皮质激素的临床应用:分泌调控及作用机制

发布时间:2012-09-16 来源: 作者:

糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素 ,具有调节糖 、脂肪 、和蛋白质 的生物合成和代谢 的作用,还具有抗炎作用,称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。 糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的、Δ4和侧链以及糖皮质激素独有的17α-OH和11β-OH。
 

糖皮质激素的临床应用

  糖皮质激素是一类具有多种生理和药理作用的药物,临床上广泛用于治疗各种内分泌及其他系统的疾病。人体内天然的糖皮质激素为皮质醇(又名氢化可的松),同肾上腺皮质束状带合成及分泌,临床上为了增加疗效、减少副作用,还经常使用一些人工合成的皮质醇衍生物,如泼尼松、泼尼松龙(强的松龙)、地塞米松等。现就糖皮质激素在临床上的应用作一概述。

第一节       糖皮质激素的分泌调控及作用机制

一、糖皮质激素分泌调控

  人体内糖皮质激素(皮质醇)的分泌受下丘脑-垂体-肾上腺轴控制,当垂体ACTH分泌增加时,皮质醇分泌也增加;ACTH分泌减少时,皮质醇分泌也减少。正常人ACTH及皮质醇的分泌存在着昼夜节律,一般上午8时达到高峰,以后逐渐下降,至午夜最低,第二日清晨又逐渐上升。垂体-肾上腺分泌的昼夜节律的机制尚未完全明了。除了昼夜节律以外,ACTH的分泌还受到CRH和AVP的调控,另外,其他一些因素也可影响其分泌,如心房肽(ANF)可抑制CRH促进ACTH释放的作用;阿片肽可抑制ACTH的分泌;循环血中儿荼酚胺没有直接的促进CRH及ACTH分泌的作用,但中枢α1肾上腺能受体的激活则是CRH分泌的重要因素。另外,糖皮质激素也可在垂体及下丘脑水平反馈抑制ACTH及CRH,AVP等的合成和分泌。同时糖皮质激素还可抑制CRH对ACTH的兴奋作用。

  各种应激刺激如损伤、烧伤、疾病、手术、低血糖、发热、低血压、运动、寒冷、抽烟等均可影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能,使其分泌增加,其程度同刺激的强度成正比。

  急性的心理刺激也可影响ACTH及皮质醇的分泌,如手术前或运动前的紧张心理,或紧张的脑力活动等。慢性焦虑及精神分裂症病人不一定都伴有皮质功能亢进症,而抑郁症病人多有皮质醇增高的表现。

  应激引起皮质功能改变的机制尚未完全明了,可能是通过中枢神经系统作用于下丘脑,促使下丘脑分泌某些促进ACTH分泌的因子释放,如CRH和AVP,另外,白介素1,2,6及肿瘤坏死因子等在感染引起的ACTH分泌增加的机制中也起着直接或间接的作用。

二、糖皮质激素作用的分子机制

糖皮质激素通过扩散作用或其他转运机制进入胞浆与其特异的受体结合。糖皮质激素受体位于胞浆中,与热休克蛋白(heat shock protein90,HSP90)形成异二聚体。当糖皮质激素与其受体结合后,受体构象发生变化。HSP90从受体上解离下来,而与糖皮质激素结合的受体则转移入细胞核,并通过两种机制引起靶基因转录的改变。第一种机制是受体以二聚体形式作用于糖皮质激素反应元件(glucocorticoid response element,GRE)并进一歩引起靶基因转录的改变;第二种为激素-受体复合物作用于其他转录因子,并通过它们进一歩影响靶基因的转录。第一种机制中GRE位于受调控基因的启动子内。一般情况下,受体与GRE结合后往往引起靶基因转录的增加,有时,受体与GRE结合后导致靶基因转录受抑制,这种GRE称为负性GRE(negative GRE,nGRE),如位于POMC基因启动子内的nGRE可调控POMC基因的转录。第二种机制则往往引起靶基因转录受抑制,如糖皮质激素的抗炎作用、免疫抑制作用就是通过这种机制引起参与免疫调控的某些基因如胶原合成酶、白介质2等的转录减少,这些受糖皮质激素调控的基因的启动子中并没有GRE。事实上,这些基因是受另外一种被称为激活蛋白-1(activating protein-1,AP-1)的转录因子的调控的。这种转录因子是同Jun及Fos蛋白组成的二聚体,作用于特异的启动子顺序中,引起基因转录的改变,糖皮质激素受体可通过直接的蛋白质与蛋白质的相互作用抑制AP-1的活性。糖皮质激素受体还可通过相同的机制作用于另一调控免疫系统多种基因转录的激活因子-NF-kB的P65亚单位(以称为Rel A),从而调控免疫系统的功能。

第二节       糖皮质激素的生理和药理作用

一、对代谢的影响

1、糖代谢 糖皮质激素可增加肝糖原异生,抑制外周组织对葡萄糖的摄取,同时还能增强胰高素及儿荼酚胺的作用,因此糖皮质激素可使血糖升高。另外糖皮质激素还能促进肝糖原的合成

2、脂代谢 糖皮质激素能促进脂肪动员,使血游离脂肪酸增加,并增加酮症倾向。另外糖皮质激素分泌增加时,胰岛素分泌代偿性增加,可引起脂肪向心性分布。

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